Wesley Snipes tiene que enfrentarse al mayor desafío de su carrera ya que los vampiros le han tendido una trampa y Blade es acusado de una serie de brutales asesinatos. Cuando, finalmente, el FBI le captura, éste se ve obligado a aceptar la ayuda de los Nightstalkers, un grupo de humanos cazadores de vampiros, encabezado por la hija ilegítima de Whistler, Abigail (Jessica Biel) y el irónico Hannibal King (Ryan Reynolds) para seguir el rastro de los causantes de tales matanzas. Y no es otro que el mítico creador de la raza de vampiros: Drácula. Finalmente, Blade se enfrenta al mayor vampiro de la historia y lo que está en juego es su destino y el de toda la humanidad.