Utilizando numerosas técnicas cinematográficas, desde el blanco y negro y el video, pasando por el Super 8 y la animación, el director Oliver Stone se basa en un guion original de Quentin Tarantino, para retratar la obsesión de nuestra cultura con la violencia sensacionalista.

Mickey (Woody Harrelson) y Mallory (Juliette Lewis) son dos amantes que se dedican a matar y que recorren la ruta 666 en una juerga asesina, dejando 50 cadáveres a su paso antes de ser atrapados. Su rastro es seguido por un periodista de televisión, Wayne Gale, (Robert Downey Jr.) y su programa, “Maníacos americanos”, que intenta conseguir una entrevista desde su celda. La cuestión es ¿Mickey y Mallory darán bien ante la cámara? ¿O serán simplemente asesinos natos?